सेमाग्लूटाइड अशुद्धियाँ

सेमाग्लूटाइड अशुद्धियाँ|सिमेग्लूटाइड अशुद्धता नियंत्रण|अशुद्धता कस्टम संश्लेषण और संरचना पुष्टिकरण|विज्ञान-पेप्टाइड

जीएलपी के लिए सोमा ल्यूटाइड (सिमेग्लूटाइड) अशुद्धता नियंत्रण - 1 दवा गुणवत्ता अध्ययन, जेनेरिक दवा प्रस्तुतीकरण। विज्ञान -पेप्टाइड संरचनात्मक पुष्टिकरण डेटा के साथ सोमा ल्यूटाइड से संबंधित अशुद्धियों का कस्टम संश्लेषण प्रदान करता है, जिसमें गायब पेप्टाइड्स, ऑक्सीडाइज्ड अशुद्धियां, फैटी एसिड एक्सफोलिएशन उत्पाद, पीईजी-चेन संबंधित अशुद्धियां आदि शामिल हैं। हम आपके अशुद्धता प्रोफ़ाइल अनुसंधान का समर्थन कर सकते हैं। हमसे संपर्क करने के लिए आपका स्वागत है.

सेमाग्लूटाइड (जिसे सेमाग्लूटाइड भी कहा जाता है) में इन वर्षों में आग लगी हुई है। नोवो नॉर्डिस्क दुनिया के दूसरे, पेप्टाइड जेनेरिक के घरेलू निर्माताओं के बाजार मूल्य को बढ़ाने के लिए इस पर निर्भर है, लगभग कोई भी इसे घूरता नहीं है। मौखिक खुराक फॉर्म और इंजेक्शन योग्य खुराक फॉर्म सभी बड़े बाजार हैं। पेटेंट की समाप्ति के बाद, कौन पहले गुणवत्ता अनुसंधान कर सकता है, किसके पास पहला जेनेरिक हासिल करने का अवसर होगा।

 

हालाँकि, सोमैटोस्टैटिन का गुणवत्ता अध्ययन, स्पष्ट रूप से कहें तो, कई पेप्टाइड्स की तुलना में अधिक कठिन है। यह एक फैटी एसिड श्रृंखला (ऑक्टाडेकेनेडियोइक एसिड) और एक पीईजी लिंकर के साथ 31 - पेप्टाइड है। यह संरचना निर्धारित करती है कि इसका अशुद्धता स्पेक्ट्रम विशेष रूप से समृद्ध है - लापता पेप्टाइड्स, ऑक्सीकृत अशुद्धियाँ, फैटी एसिड शेडिंग उत्पाद, पीईजी श्रृंखला से संबंधित अशुद्धियाँ, डिमर्स में से प्रत्येक का नियंत्रण होना चाहिए, प्रत्येक को स्पष्ट होना चाहिए। विशेष रूप से पीईजी श्रृंखला, जो सामान्य पेप्टाइड्स में नहीं पाई जाती है, सोमाल्यूटाइड के लिए अद्वितीय है।

 

हमने जटिल पेप्टाइड अशुद्धियों के संश्लेषण में बहुत अनुभव संचित किया है। हमने सोमैटोस्टैटिन के अध्ययन में विशेषज्ञता हासिल की है, और हम जानते हैं कि इसकी अशुद्धता प्रोफ़ाइल में क्या कठिनाइयाँ हैं और आवश्यक नियंत्रण आइटम क्या हैं। हम संरचनात्मक पुष्टि डेटा के साथ आपकी आवश्यकताओं के अनुसार विभिन्न सेमाग्लूटाइड अशुद्धता नियंत्रणों के संश्लेषण को अनुकूलित कर सकते हैं, और विधि स्थापित करने में आपकी सहायता कर सकते हैं, ताकि दाखिल करते समय आपको पूरक जारी किए जाने की संभावना कम हो।

सोमैटोस्टैटिन की आणविक संरचना यह निर्धारित करती है कि इसकी अशुद्धता प्रोफ़ाइल सामान्य पेप्टाइड्स की तुलना में बहुत अधिक जटिल है। जब हम अशुद्धता अध्ययन करते हैं, तो हम मुख्य रूप से इन श्रेणियों पर ध्यान केंद्रित करते हैं:

गायब पेप्टाइड
31 अमीनो एसिड, जिनमें से कोई भी संश्लेषण प्रक्रिया के दौरान छूट जाता है, एक अशुद्धता है। एचपीएलसी पर लापता पेप्टाइड्स का अवधारण समय व्यापक रूप से वितरित किया गया था, जिसमें विभिन्न स्थितियों में लापता पेप्टाइड्स की अलग-अलग ध्रुवता थी। कुछ एन-टर्मिनस पर गायब हैं, कुछ मध्य में, और कुछ फैटी एसिड लगाव स्थल के पास गायब हैं। हमें एक ग्राहक से एक ऑर्डर मिला है, जिसने अपनी प्रक्रिया में सभी संभावित गायब अशुद्धियों का पता लगाने के लिए विभिन्न स्थितियों में एक दर्जन या इतने ही गायब पेप्टाइड्स की मांग की है।

ऑक्सीकरण अशुद्धियाँ
सोमाल्यूटाइड में क्रम में मेथिओनिन (मेट) होता है, जो सल्फ़ोक्साइड और फिर सल्फ़ोन में ऑक्सीकरण के लिए अतिसंवेदनशील होता है। ऑक्सीकृत अशुद्धियाँ अक्सर स्थिरता अध्ययन में दिखाई देती हैं और कुछ समय के बाद बढ़ती हैं। हमने तुलना की है, एक महीने के लिए त्वरित परिस्थितियों में, ऑक्सीकरण शिखर बिना किसी नियंत्रण के 0.3% से अधिक तक बढ़ सकता है।

फैटी एसिड शेडिंग उत्पाद
सोमैटोस्टैटिन की फैटी एसिड साइड चेन (ऑक्टाडेकेनेडियोइक एसिड) एक लिंकर के माध्यम से लाइसिन से जुड़ी होती है, और यह संशोधन संश्लेषण या भंडारण के दौरान आंशिक रूप से बहाया जा सकता है। अधिक समस्याग्रस्त रूप से, फैटी एसिड और लिंकर के बीच, और लिंकर और पेप्टाइड - के बीच अलग-अलग स्थानों पर बहाव हो सकता है, जिसके परिणामस्वरूप अलग-अलग अशुद्धियाँ होती हैं। हमने अपने ग्राहकों के लिए कई फैटी एसिड संबंधित अशुद्धियों को संश्लेषित किया है, जिसमें पूरी तरह से निकलने से लेकर केवल एक छोटा सा हिस्सा शामिल है।

खूंटी शृंखला से संबंधित अशुद्धियाँ
यह सोमैटोस्टैटिन में सबसे विशिष्ट प्रकार की अशुद्धता है। इसमें एक PEG (पॉलीइथाइलीन ग्लाइकोल) लिंकर होता है, और संश्लेषण के दौरान PEG श्रृंखला टूट सकती है, छोटी हो सकती है या पोलीमराइज़ हो सकती है, जिसके परिणामस्वरूप संबंधित अशुद्धियों की एक श्रृंखला उत्पन्न हो सकती है। ये अशुद्धियाँ सामान्य पेप्टाइड्स में नहीं पाई जाती हैं, लेकिन सोमैटोस्टैटिन के लिए अद्वितीय हैं, और गुणवत्ता अध्ययन में अध्ययन करना मुश्किल है। हमने पीईजी श्रृंखला विलोपन, पीईजी श्रृंखला छोटा करना और पीईजी श्रृंखला ऑक्सीकरण के विभिन्न प्रकार बनाए हैं।

डिमर/पॉलिमर
दो या दो से अधिक सोमैटोस्टैटिन अणु एक साथ मिलकर एक डिमर या उच्चतर बनाते हैं। डिमर का आणविक भार मुख्य शिखर से दोगुना है, और यह अक्सर एचपीएलसी पर एक व्यापक शिखर होता है, इसलिए इसे नियंत्रण के रूप में उपयोग करने से पहले इसे विशेष रूप से अलग और शुद्ध करना पड़ता है। हमने डिमर्स की तैयारी कर ली है, और 95% से अधिक की शुद्धता प्राप्त करने के लिए शुद्धिकरण के कई दौर लगे।

विघटित अशुद्धियाँ
एस्परजीन (एएसएन) और ग्लूटामाइन (जीएलएन) अम्लीय या गर्म परिस्थितियों में आसानी से डीमिडेटेड हो जाते हैं, जिसके परिणामस्वरूप आइसोमर्स बन जाते हैं। सोमाटोस्टैटिन के अनुक्रम में कई एएसएन और जीएलएन हैं, और डीमिडेशन अशुद्धता अक्सर मजबूर गिरावट परीक्षण में दिखाई देती है, इसलिए अशुद्धता का पता लगाने के लिए नियंत्रण उत्पाद का उपयोग करना पड़ता है।

डायस्टेरियोइसोमर्स
लंबी श्रृंखला संश्लेषण के दौरान, व्यक्तिगत अमीनो एसिड रेसमाइज़ेशन से गुजर सकते हैं, जिसके परिणामस्वरूप डायस्टेरियोइसोमर्स बनते हैं। इस प्रकार की अशुद्धता की सामग्री आमतौर पर अधिक नहीं होती है, लेकिन घोषणा करते समय विशेषज्ञ पूछेंगे, और पुष्टि के लिए नियंत्रण उत्पाद रखना बेहतर है।

इनमें से कई अशुद्धियाँ खरीदी नहीं जा सकतीं और उन्हें कस्टम संश्लेषित करने की आवश्यकता होती है। हमने उपरोक्त सभी श्रेणियों को कवर करते हुए सोमैटोस्टैटिन अशुद्धियों के अनुकूलन पर पहले से ही कई परियोजनाएं की हैं।

पेप्टाइड श्रृंखला का विलोपन
We synthesize whatever is missing. For example, the lysine at position 20 is missing, or the amino acid near the fatty acid attachment site is missing. We will synthesize according to your process impurity profile, and the purity is usually >95%, एमएस और एनएमआर पुष्टिकरण के साथ। हमने एन-टर्मिनल से सी-टर्मिनल तक 5 अमीनो एसिड रिक्ति वाले पेप्टाइड्स का एक सेट संश्लेषित किया है।

ऑक्सीकरण अशुद्धियाँ
Met in Somatostatin is oxidized to sulfoxide or sulfone, and we can control the oxidation conditions and synthesize the oxidized control product. We can control the oxidation conditions and synthesize the oxidized control product. The purity of the product is >95%, और हम ऑक्सीकरण की डिग्री की पुष्टि करने के लिए एलसी-एमएस स्पेक्ट्रम प्रदान कर सकते हैं। सल्फ़ोक्साइड और सल्फोन को एचपीएलसी द्वारा अलग किया जाता है, और हम दोनों कर सकते हैं।

फैटी एसिड शेडिंग उत्पाद
यह सोमाल्यूटाइड अशुद्धियों का मुख्य फोकस है। फैटी एसिड श्रृंखला पूरी तरह या आंशिक रूप से विस्थापित हो सकती है। हम शेडिंग की विभिन्न स्थितियों के लिए वेरिएंट की एक श्रृंखला को संश्लेषित कर सकते हैं। हमारे अब तक के सबसे जटिल प्रोजेक्टों में से एक में, ग्राहक ने हमें फैटी एसिड श्रृंखला से गायब 6 कार्बन के साथ एक अशुद्धता को संश्लेषित करने के लिए कहा, और इसे ठीक करने में हमें दो महीने लग गए।

खूंटी शृंखला से संबंधित अशुद्धियाँ
यह सोमैटोस्टैटिन की सबसे कठिन अशुद्धियों में से एक है, और यह हमारी ताकत भी है। पीईजी श्रृंखला गायब हो सकती है, छोटी हो सकती है, टूट सकती है, ऑक्सीकृत हो सकती है और विभिन्न प्रकार उत्पन्न हो सकते हैं। हमने पीईजी श्रृंखला के साथ अशुद्धता को पूरी तरह से गायब कर दिया है (यानी डी -पीईजीलेटेड सोमाटोस्टैटिन), पीईजी श्रृंखला की लंबाई आधी होने के साथ वैरिएंट, और पीईजी श्रृंखला के साथ उत्पाद ऑक्सीकरण हो गया है। ग्राहक को ये नियंत्रण दिए गए, और पीईजी से संबंधित अशुद्धता का स्पेक्ट्रम पूरी तरह से स्थापित हो गया।

डिमर
क्रॉस {{0} लिंकिंग या गैर {{1} सहसंयोजक इंटरैक्शन द्वारा गठित डिमर को विभिन्न तरीकों से तैयार किया जा सकता है और उच्च शुद्धता नियंत्रण प्रदान करने के लिए अलग और शुद्ध किया जा सकता है। डिमर्स को शुद्ध करना श्रमसाध्य है, लेकिन हमारे पास यह जानने का अनुभव है कि मोनोमर्स को कैसे अलग किया जाए।

विघटित अशुद्धियाँ
अनुक्रम में एएसएन और जीएलएन साइटों के लिए, हम जबरन गिरावट या लक्षित संश्लेषण द्वारा डीमिडेटेड अशुद्धता नियंत्रण तैयार कर सकते हैं। डीमिडेशन के बाद आणविक भार में अंतर केवल 1 है, जिसे एमएस द्वारा अलग करना आसान नहीं है, इसलिए पुष्टि करने के लिए हम आमतौर पर एनएमआर या विशेष क्रोमैटोग्राफिक स्थितियों का उपयोग करते हैं।

डीथर अनुकूलित अशुद्धियाँ
यदि आपको अपने शोध में कोई नई अज्ञात अशुद्धता मिलती है, तो हम संरचना का विश्लेषण करने और उसे संश्लेषित करने में आपकी सहायता कर सकते हैं। हमें नमूना भेजें, हम एलसी-एमएस विश्लेषण करेंगे, संरचना का अनुमान लगाएंगे, फिर दिशात्मक संश्लेषण करेंगे, और फिर समझौते की पुष्टि करने के लिए अवधारण समय और द्रव्यमान स्पेक्ट्रम की तुलना करेंगे। हमने यह प्रक्रिया कई बार की है और सफलता दर काफी ऊंची है।

विश्लेषणात्मक विधि विकास और सत्यापन
एचपीएलसी या एलसी - एमएस विधि स्थापित करते समय, स्थानीयकरण, पृथक्करण के निर्धारण, रैखिक सीमा के सत्यापन और पुनर्प्राप्ति के लिए अशुद्धता नियंत्रण की आवश्यकता होती है। नियंत्रण के बिना, विधि सत्यापन में एक टुकड़ा गायब है। कई ग्राहक हमसे विधि स्थापित करने के लिए पहले कुछ प्रमुख अशुद्धियाँ करने के लिए कहते हैं, और फिर धीरे-धीरे बाकी को पूरा करने के लिए कहते हैं।

विषम द्रव्यमान स्पेक्ट्रोमेट्री
जब एक जेनेरिक दवा घोषित की जाती है, तो प्रक्रिया की अशुद्धियों और क्षरण उत्पादों के व्यापक गुणात्मक और मात्रात्मक विश्लेषण की आवश्यकता होती है। प्रत्येक अशुद्धता के स्थान, सामग्री और संरचना की पुष्टि एक नियंत्रण उत्पाद द्वारा की जानी चाहिए। हमने देखा है कि सूचना की घोषणा को बनाने के लिए भेजा गया था, दस में से नौ बार इस टुकड़े की अशुद्धियाँ समझ में नहीं आतीं।

स्थिरता अध्ययन
दीर्घकालिक स्थिरता और त्वरित परीक्षणों में, यह निर्धारित करना आवश्यक है कि कौन से गिरावट वाले उत्पाद प्रमुख हैं और सामग्री में क्या प्रवृत्ति है। अशुद्धता नियंत्रण के साथ, सटीक मात्रा निर्धारित करना और निगरानी करना संभव है। एक ग्राहक सोमैटोस्टैटिन की तैयारी की स्थिरता कर रहा था, और उसने पाया कि त्वरित परिस्थितियों में गिरावट का चरम तेजी से बढ़ा, इसलिए हमने एमएस द्वारा इसका विश्लेषण किया और संरचना की पुष्टि करने के लिए इसे संश्लेषित किया, और फिर ग्राहक ने इसे रिपोर्ट करने में राहत महसूस की।

बैच रिलीज़ परीक्षण
व्यावसायीकरण के बाद, एपीआई या फॉर्मूलेशन के प्रत्येक बैच को संबंधित पदार्थ के लिए परीक्षण करने की आवश्यकता होती है। रिलीज़ परीक्षण के लिए अशुद्धता नियंत्रण आवश्यक उपकरण हैं।

जेनेरिक दवा घोषणाओं पर जानकारी
अशुद्धता अध्ययन दाखिल जानकारी का एक प्रमुख भाग है। पूर्ण अशुद्धता प्रोफ़ाइलिंग और नियंत्रण डेटा प्रदान करने से समीक्षा जारी होने का जोखिम काफी कम हो जाता है।

केस 1: एक फार्मास्युटिकल कंपनी, सोमाल्यूटाइड जेनेरिक दवा कार्यक्रम
वे सोमैटोस्टैटिन का एक सामान्य संस्करण विकसित कर रहे हैं और विधि सत्यापन के लिए अशुद्धता नियंत्रण के एक पूरे सेट की आवश्यकता है। हमने उनके लिए 15 अशुद्धियाँ अनुकूलित कीं: 6 लापता पेप्टाइड्स, 2 ऑक्सीकृत अशुद्धियाँ, 1 डिमर, 2 फैटी एसिड एक्सफ़ोलिएशन उत्पाद, 3 पीईजी श्रृंखला संबंधी अशुद्धियाँ, और 1 डीमिडेशन अशुद्धियाँ। एमएस और एनएमआर डेटा के साथ प्रत्येक की शुद्धता 95% से ऊपर थी। परियोजना प्रबंधक ने कहा, "सोमाल्यूटाइड की अशुद्धियाँ अन्य पेप्टाइड्स की तुलना में अधिक जटिल हैं, विशेष रूप से पीईजी की, जिसकी हम कई कंपनियों से तलाश कर रहे थे, लेकिन उन सभी ने कहा कि वे ऐसा नहीं कर सकते। लेकिन आप यह सब करने में सक्षम थे, और डेटा पूरा था, जो एक बड़ी मदद थी।" इसके बाद, उनकी पद्धति का सत्यापन सफलतापूर्वक पूरा हो गया, और अब वे दाखिल करने की तैयारी कर रहे हैं।

केस 2: एक सीआरओ, पीईजी श्रृंखला में अशुद्धियों पर विशेष अध्ययन
उन्होंने सोमैटोस्टैटिन पर एक गुणवत्ता अनुसंधान परियोजना शुरू की, जिसके लिए पीईजी श्रृंखला से जुड़ी अशुद्धियों के व्यापक विश्लेषण की आवश्यकता थी। हमने व्यवस्थित रूप से पीईजी से संबंधित अशुद्धियों को संश्लेषित किया: पीईजी श्रृंखला की पूर्ण अनुपस्थिति, पीईजी श्रृंखला की लंबाई आधी होना, पीईजी श्रृंखला के सिरों का ऑक्सीकरण, और पीईजी श्रृंखला का दो भागों में टूटना। कुल 8 पीईजी-संबंधित अशुद्धियों को संश्लेषित किया गया। क्लाइंट ने पीईजी अशुद्धता पता लगाने की विधि का एक पूरा सेट स्थापित करने के लिए इन नियंत्रणों का उपयोग किया, जो उनकी फाइलिंग जानकारी का मुख्य आकर्षण बन गया।

केस 3: स्थिरता अध्ययन, एक जैव प्रौद्योगिकी कंपनी
वे सोमैटोस्टैटिन फॉर्मूलेशन की स्थिरता का अध्ययन कर रहे थे और पाया कि त्वरित परिस्थितियों में एक क्षरण उत्पाद की सामग्री तेजी से बढ़ी, लेकिन उन्हें नहीं पता था कि यह क्या था। हमने नमूने का विश्लेषण एलसी-एमएस द्वारा किया, यह मान लिया कि यह एक फैटी एसिड है जो एक निश्चित स्थान पर अशुद्धता बहा रहा है, और फिर इसे लक्षित तरीके से संश्लेषित किया और तुलना करके इसकी पुष्टि की। उन्होंने इस नियंत्रण का उपयोग करके एक परख स्थापित की, और इस गिरावट वाले उत्पाद की प्रवृत्ति की सटीक निगरानी की। बाद में, रिपोर्ट प्रस्तुत करते समय, डेटा के इस हिस्से पर विशेषज्ञों द्वारा जोर दिया गया था, और ठोस डेटा के कारण, कोई मुआवजा जारी नहीं किया गया था।

सोमाटोस्टैटिन एक अत्यंत लोकप्रिय उत्पाद है, लेकिन अशुद्धता का अध्ययन एक नाजुक काम है, विशेष रूप से पीईजी श्रृंखला से संबंधित अशुद्धियाँ और फैटी एसिड एक्सफ़ोलिएशन उत्पाद, जिन्हें कई निर्माता संभाल नहीं सकते हैं। यदि आप सोमैटोस्टैटिन का गुणवत्तापूर्ण अनुसंधान या सामान्य विकास कर रहे हैं, और अशुद्धता नियंत्रण की आवश्यकता है, तो हमसे बात करने के लिए आपका स्वागत है। हमने बहुत काम किया है, हम जानते हैं कि कठिनाइयाँ क्या हैं, और हम जानते हैं कि इसे कैसे दूर किया जाए।